En 1926, el mago Newt Scamander se detiene en Nueva York mientras se dirigía a Arizona. Se encuentra con Mary Lou Barebone, una No-Maj (humano no mágico) que dirige la New Salem Philanthropic Society que afirma que las brujas y los magos son reales y peligrosos. Cuando Newt la escucha hablar, un Escarbato escapa de su maleta mágicamente expandida que alberga múltiples criaturas mágicas. Mientras intenta capturarlo, Jacob Kowalski, un No-Maj (muggle) obrero de la fábrica, se lleva equivocadamente la maleta de Newt. Demorado por la ex - aurora Tina Goldstein que arresta a Newt por ser un mago no registrado y lo lleva a MACUSA (El Congreso Mágico de los Estados Unidos de América), con la esperanza de recuperar su posición anterior. Sin embargo, la presidenta Seraphina Picquery y el auror Percival Graves descartan el caso. En el apartamento de Jacob, varias criaturas escapan de la maleta de Newt.
Mientras tanto, Percival Graves se acerca a Credence Barebone, hijo adoptivo de Mary Lou, y ofrece a Credence su madre adoptiva abusiva a cambio de encontrar al anfitrión de un Obscurus (una fuerza oscura y destructiva que los niños mágicos descubren para ocultar sus poderes). La fuerza se puede desencadenar durante los periodos de ira y el estrés, y es lo que Graves cree está causando los misteriosos acontecimientos destructivos en la ciudad.Después de que Tina y Newt encuentran a Jacob y a la maleta, Tina los lleva a su apartamento y les presenta a Queenie, su hermana Legillimen (lectura mental). Queenie y Jacob se atraen mutuamente, aunque a los magos norteamericanos les está prohibido casarse con No-Maj. Newt lleva a Jacob dentro de su maleta mágicamente expandida y lo persuade de que ayude a buscar a las criaturas desaparecidas. Después de volver a capturar al Escarbato y un Erumpent (una criatura rinoceronte con líquido mortal en su cuerno), vuelven a entrar en la maleta, que Tina lleva a MACUSA. Los funcionarios los arrestan, alegando que una de las criaturas de Newt es responsable de matar al senador Henry Shaw Jr. (aunque un Obscurus lo mató). La maleta de Newt (que contiene las criaturas) debe ser destruida y la memoria de Jacob será borrada. Graves interroga a Newt y Tina y acusa a Newt de conspirar con el mago oscuro infame Gellert Grindelwald. Newt y Tina son sentenciados inmediatamente para la ejecución pero escapan y se encuentran con Queenie y Jacob escapando así de MACUSA. Luego de esto los cuatro capturan entonces la última de las criaturas mágicas.
Paralelamente Credence encuentra una varita bajo la cama de su hermana adoptiva Modesty. Mary Lou supone que la varita es de Credence y está a punto de azotarlo cuando Modesty afirma que es de ella. Cuando está a punto de ser castigada, el Obscurus se desencadena, matando a todos excepto Modesty y a Credence. Graves llega y rechaza Credence como un Squib (una persona no mágica de ascendencia de mago) y se niega a darle clases de magia. Credence revela que es el anfitrión del Obscurus, y, en una furia, lo desencadena en la ciudad de Nueva York.
En un túnel de metro, Tina, que conoce a Credence, intenta calmarlo. A medida que comienza a asentarse en forma humana, Graves y Seraphina llegan con aurores, y decide que la vida de Credence debe ser confiscada para mantener la magia escondida. Credence parece destruido, pero Newt espía a un diminuto fragmento de Obscurus huyendo, indicando que puede haber sobrevivido. Graves admite liberar a los Obscurus para exponer la comunidad mágica a los No Maj. Afirma con enojo que MACUSA protege a los No-Maj más que ellos mismos. Graves es sometido y Newt lanza el hechizo Revelio, exponiendo su verdadera identidad.
MACUSA teme que sea demasiado tarde para proteger su mundo secreto, pero Newt lanza su thunderbird para difundir una poción sobre la ciudad a través de una lluvia que borrará todos los recuerdos recientes de los neoyorquinos. Los magos de MACUSA reparan magicamente la destrucción. Seraphina ordena que la memoria de Jacob sea olvidada a la que Jacob está de acuerdo a regañadientes. Mientras le besaba adiós, Queenie escuda ligeramente a Jacob de la lluvia. Newt sale para Europa, pero promete a Tina que regresará cuando termine su libro; él también deja anónimamente a Jacob una maleta con huevos occamy (hechos de plata), permitiendo que Jacob cumpla su sueño de abrir su propia panadería. Curiosamente, sus diseños de pan son, sin saberlo, inspirados por las criaturas de Newt. Cuando Queenie visita la tienda, la memoria de Jacob parece ser desencadenada.
